דפטומיצין

דפטומיצין|ליפופפטיד אנטיביוטיקה|גראם-מחקר חיובי|מדע-פפטיד

【מאפיינים】אבקה לבנה או לא-לבנה
【טוהר】 גדול או שווה ל-95%
【חבילה】 5 מ"ג, 10 מ"ג
【אחסון】 2-8 מעלות, אחסון -20 מעלות, אחסון אטום
【מידע נוסף] מחיר פפטיד, מידע על רצף, מבנה כימי, משקל מולקולרי, ספרות מחקר מדעית, נא לשלוח הודעה בדוא"ל

דפטומיצין היא אנטיביוטיקה ליפופפטידית מחזורית מבית Streptomyces roseus, המורכבת מליבת פפטיד מחזורית של עשר חומצות אמינו עם שרשרת צד של חומצות שומן. פעולתו שונה מזו של אנטיביוטיקה -לקטם או גליקופפטיד, מסתמכת בעיקר על יוני סידן כדי להשיג התקפה ממוקדת על קרום התא החיידקי, עם פעילות קוטלנית מהירה נגד מגוון חיידקי Gram-חיוביים עמידים לתרופות, כולל MRSA, VRE. דפטומיצין הוא פפטיד סינטטי בטוהר- גבוה, המיועד רק לניסויים חוץ גופיים ובעלי חיים ולשימושי מחקר מדעי אחר, ולא ניתן להשתמש בו לטיפול בבני אדם.

תהליך קוטל החיידקים של דפטומיצין מתחיל בנוכחות יוני סידן. בריכוזים פיזיולוגיים של יוני סידן (כ-50 מ"ג/ליטר), האנטיביוטיקה הדפטומיצין עוברת שינוי קונפורמטיבי שגורם להיווצרות נקבוביות אוליגומריות טרנס-ממברניות בקרומי תאי חיידקים המכילים פוספטידילגליצרול (PG).Silverman et al. (2003), ב-Antimicrobial Agents and Chemotherapy, קבע כי Daptomycin יעיל נגד Staphylococcus aureus. ב-Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Silverman et al. (2003) הראו שלפעילות החיידקית של דפטומיצין נגד S. aureus הייתה קשר ברור-תלוי ותלוי במינון עם פיזור פוטנציאל הממברנה: בריכוז של 5 ug/mL, כדאיות התא ירדה ביותר מ-99% תוך 30 דקות, בעוד שפוטנציאל הממברנה גדל ביותר מ-90%. היווצרות נקבוביות הובילה לפליחה מהירה של K⁺, אשר בתורה עיכבה סינתזת DNA, RNA וחלבונים, ובסופו של דבר הרג את החיידקים. שלא כמו רוב הפפטידים האנטי-מיקרוביאליים הקטיוניים, דפטומיצין היא מולקולה אניונית שחייבת להסתמך על יוני סידן כדי להפעיל השפעות מיקוד-בממברנה, מנגנון ייחודי שהופך אותה למולקולת מודל חשובה לחקר אנטיביוטיקה פעילה-בממברנה.

Daptomycin הראה ריכוזים מעכבים מינימליים (MICs) נמוכים מאוד כנגד חיידקים אירוביים גראם-חיוביים קליניים נפוצים. Fuchs et al. (2000) בדקו 514 מבודדים קליניים ומצאו כי ה-MIC של כל הזנים שנבדקו היו פחות או שווה ל-2 מ"ג/ליטר, כאשר רק זנים בודדים של E. faecalis ו-Listeria monocytogenes הגיעו ל-4 מ"ג/ליטר. ה-MIC של MSSA ו-MRSA נע בין 0.03,{52}faecalis ו-E.Fecalis. (כולל זנים עמידים-Vancomycin) היו 0.25-2 mg/L, -hemolytica ו-E. faecalis (כולל זנים עמידים-Vancomycin) היו 0.03-0.5 מ"ג/LSA עבור MS0.2 מ"ג/2. faecalis ו-E. faecalis (כולל זנים עמידים ל-vancomycin), ו-0.016-0.25 מ"ג/ליטר ל-Streptococcus -hemolyticus. ראוי לציין כי ה-MICs של Daptomycin היו דומים לאלה של עמידות ל- methicillin או vancomycin. יש לציין כי ה-MIC של Daptomycin לא היה בקורלציה עם פנוטיפים העמידות של methicillin או vancomycin, מה שמצביע על כך שפעילותו נגד MRSA ו-VRE אינה מושפעת ממנגנוני עמידות קיימים. Cilli et al. (2006) גם אישרו שכל הזנים שנבדקו היו רגישים ל-Daptomycin במחקר חוץ-גופני של 42 זני VRE, 30 MRSA ו-36 MRSE. התוצאות של מחקר חוץ-גופני של 42 זני VRE, 30 MRSA ו-36 MRSE הראו שכל הזנים רגישים ל-D.

1. מחקר על זיהומים חיידקיים עמידים-לרב-תרופות
Daptomycin מאושר לטיפול בזיהומים מסובכים של עור ורקמות רכות, Staphylococcus aureus bacteremia ואנדוקרדיטיס זיהומי-ימני. נכון לשנת 2010, כמיליון חולים ברחבי העולם עם זיהומים חיידקיים גראם-חיוביים טופלו באנטיביוטיקה דפטומיצין. במסגרת המחקר, הוא משמש לעתים קרובות כבקרה חיובית נגד MRSA ו-VRE, או כדי לחקור טיפולים משולבים חדשים.

2. זיהומים הקשורים לביופילם-
הטיפול בזיהומים הקשורים למכשירים רפואיים- הוא בעייתי במיוחד בשל יכולת יצירת הביופילמים הגבוהה של Enterococcus faecalis. Barber et al. (2021) השתמשו בשיטת ביולוגית זמן-הרג עקומת כדי להעריך את הפעילות של מתן שיתוף- של דפטומיצין על VRE בביופילם. הם גילו שה-MIC (bMIC) בביופילם היה גבוה פי 2- מה-MIC הרגיל, מה שמצביע על כך שביופילם הפחית משמעותית את הרגישות לתרופה. עם זאת, כאשר אנטיביוטיקה דפטומיצין שולבה עם ceftriaxone, ampicillin או rifampicin, ה-bMIC הופחת פי יותר או שווה פי 2 והראה השפעות חיידקיות סינרגטיות כנגד רוב הזנים שנבדקו (גדול או שווה ל-2 log₁₀ CFU/cm² בהשוואה לחומר היחיד). נתונים אלה מספקים התייחסות חשובה לחקר אסטרטגיות אנטי-ביופילם.

3. מחקר על מנגנוני עמידות לתרופות
מחקרי עמידות לדפטומיצין התמקדו במערכת הרגולטורית הדו--מרכיבית של mprF ו-VraSR. מהטה וחב'. (2012) מצאו שמוטציות נקודת mprF (למשל, L826F) היו קשורות ישירות לפנוטיפים של עמידות לדפטומיצין לאנטיביוטיקה בזני MRSA קליניים, ושהפעלה של מערכת VraSR הייתה גורם סינרגטי מרכזי בעמידות לתרופות. השבתה של VraSR העלתה משמעותית את הרגישות לדפטומיצין, בעוד העמידות שוחזרה לאחר מילוי חוזר. ממצאים אלה מספקים בסיס מולקולרי להבנת התגובה ההסתגלותית של חיידקים לאנטיביוטיקה ממוקדת-בממברנה.

4. בדיקת תרופות משולבת
ההשפעה הסינרגטית של דפטומיצין עם -לקטאמים, ריפמפיצין ואמינוגליקוזידים נחקרה בהרחבה. בנוסף, צימודים כימיים של דפטומיצין עם ננו-צבירי כסף הראו יכולת מוגברת של -לפגיעה בממברנה בשנים האחרונות. חשוב לציין שדפטומיצין אינו מתאים למחקרי דלקת ריאות מכיוון שהוא קשור וחומרים פעילים-לפני הריאות -, המקרה הראשון המדווח של אי-אקטיבציה- לאיבר ספציפי של אנטיביוטיקה.

המלצות שימור ושימוש
מומלץ לאחסן אבקה ליאופילית ב--20 מעלות, הימנעות מהקפאה והפשרה חוזרות ונשנות. לאחר הפירוק, ניתן לחלק אותו ב--80 מעלות לאחסון לטווח ארוך. על החוקרים לאמת מראש את הפעילות של דפטומיצין בהתאם למערכת הניסוי הספציפית (למשל, ריכוז יוני סידן, הרכב בינוני), מכיוון שרמת יוני הסידן משפיעה ישירות על השפעתו החיידקית.

• Silverman JA, et al. אנטי-מיקרוב סוכני כימותר. 2003;47(8):2538-2544.
• Fuchs PC, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46(3):443-447.
• Cilli F, et al. J Chemother. 2006;18(1):27-32.
• Barber KE, et al. אנטיביוטיקה. 2021;10(8):897.
• מהטה S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(1):92-102.
• Silverman JA, et al. J Infect Dis. 2005;191(12):2149-2152.

דפטומיצין, אנטיביוטיקה ליפופפטיד, דה-פולריזציה של הממברנה, MRSA, חיידקים גראם-חיוביים