תיוסטרפטון

תיוסטרפטון|מעכב FOXM1|מתחם YAP/TEAD/FOXM1|פפטיד נגד גידולים|מדע-פפטיד

【מאפיינים】אבקה לבנה או לא-לבנה
【טוהר】 גדול או שווה ל-95%
【חבילה】 5 מ"ג, 10 מ"ג
【אחסון】 2-8 מעלות, אחסון -20 מעלות, אחסון אטום
【מידע נוסף] מחיר פפטיד, מידע על רצף, מבנה כימי, משקל מולקולרי, ספרות מחקר מדעית, נא לשלוח הודעה בדוא"ל

Thiostrepton (TST), אנטיביוטיקה peptide cyclic thiazole מ-Streptomyces, זוהתה לאחרונה כמעכבת ספציפית של גורם השעתוק FOXM1, שהוא גורם שעתוק אונקוגני מרכזי המווסת את התקדמות מחזור התא, יציבות הגנום ותיקון ה-DNA, והוא מתבטא מאוד במגוון גידולים, עמידות לגידולים, וקשור קשר הדוק לגידולים. תרכובת זו נקשרת ישירות לחלבון FOXM1, מפחיתה את פעילות התעתיק שלו, ומטה-מסדירה את ביטוי FOXM1 ברמת התעתיק והפרומוטור; FOXM1 נקשר לקומפלקס התעתיק YAP/TEAD, ויחד הם ממלאים תפקיד תעתיק באזורים הרגולטוריים של הגנים המבוקרים במחזור -, המשפיעים על התפשטות התאים. בהתבסס על המנגנון שלעיל, אנטיביוטיקה זו מציגה מגוון רחב של יישומים במחקר אנטי- של גידולים.

מחקר של מנגנון הכוונה ישירה של FOXM1
מחקר שפורסם ב-Nature Chemistry ב-2011 הראה כי Thiostrepton מקיים אינטראקציה ישירה עם חלבון FOXM1 בתאי סרטן השד האנושיים MCF-7. ניתוח ביו-פיזי הראה שהוא נקשר באופן ספציפי ל-FOXM1 ומעכב את הקישור של FOXM1 לאתרי יעד גנומיים במבחנים תאיים. מחקר זה הוא הראשון שהבהיר את אופן הפעולה של תרכובת זו במיקוד FOXM1 ברמה המולקולרית. מחקר אחר גילה שהוא הוריד- את רמות החלבון FOXM1 באמצעות מנגנונים תלויי חיזור-ותלויי פרוטאזום-, והוויסות הפחת נמנע על ידי נוגד החמצון NAC ומעכב הפרוטאזום MG132.

מחקרים על מורכבות שעתוק YAP/TEAD/FOXM1
מחקר משנת 2017 שפורסם ב-Gastroenterology מצא שבתאי קרצינומה כבדית, YAP/TEAD4 מניע פרופילי ביטוי גנים של אי יציבות כרומוזומלית באמצעות אינדוקציה וקשירה של FOXM1. עיכוב של FOXM1 עם Thiostrepton או חסימה של האינטראקציה YAP-TEAD4 עם Verteporfin הפחיתה את דפוס ביטוי הגנים של אי היציבות הכרומוזומלית. הזרקת חומר זה בעכברים מהונדסים מסוג YAPS127A הפחיתה את צמיחת יתר הכבד וסימנים של חוסר יציבות כרומוזומלית, מה שמצביע על כך שהתמקדות במתחם זה עשויה להיות אסטרטגיה חדשה לטיפול בקרצינומה הפטוצלולרית.

אינדוקציה של עצירת מחזור התא ואפופטוזיס
תיאסטרפטון גרמה באופן סלקטיבי לעצירת מחזור תאי סרטן השד בשלבי G₁ ו-S והובילה למוות תאי באמצעות -ויסות מטה של ​​FOXM1, בעוד שלא הייתה לו השפעה על ביטוי והתפשטות FOXM1 בתאי MCF-10A לא שעברו טרנספורמציה של אפיתל חלבי לרעילות סלקטיבית של תאים סרטניים. בקרצינומה של תאי קשקש גרון (LSCC), תרכובת זו עיכבה את כדאיות התא בצורה- ו-תלויה במינון-, גרמה לעצירת מחזור תא S-פאזה ועיכוב סינתזת DNA, ועוררה אפופטוזיס דרך המיטוכונדריה-תלויה במסלולים תלויי קספסה{10}ו-Fatrinic{1} מסלול. במודל קסנוגרפט LSCC של עכבר עירום, טיפול באנטיביוטיקה זו עיכב משמעותית את גידול הגידול, התפשטות והפיכת אפופטוזיס.

מחקר של סרטן שד משולש (TNBC).
בתאי MDA-MB-231 TNBC, Thiostrepton גרם להפרעות בציר מיטוטי, עצירה מיטוטי ומוות של תאים אפופטוטיים, הגביר משמעותית את הציטוטוקסיות של paclitaxel, ונשאר יעיל בשורות תאים עמידות לפקליטקסל. מחקר משנת 2022 הראה שחומר זה לבדו עכב באופן משמעותי את צמיחת הגידול, גרורות בריאות ומספר מוקדי הגידול במודל השתלה סינגני 4T1 TNBC, ועיכב את ביטוי FoxM1.

מחקרים המשולבים על שימוש בתרופות והיפוך עמידות לתרופות
Thiostrepton, בשילוב עם מעכב PARP Olaparib, יצר הפחתה גדולה יותר בכדאיות התא בתאי סרטן השד על ידי הגדלת הפסקות ה-DNA כפולות- מאשר הגורם היחיד. בסרטן השחלות העמיד-לכימותרפיה, תרכובת זו הסדירה את FOXM1 במורד - ואת המטרות במורד הזרם שלו CCNB1 ו-CDC25B, והראתה השפעות סינרגטיות בשילוב עם פקליטקסל וציספלטין. בנוסף, הוא הסדיר את-הביטוי של סמני תאי גזע של אוסטאוסרקומה והגביר את הרגישות לתרופה לציספלטין.

מחקר על סוגי גידולים אחרים
Thiostrepton מקדם תגובה חיסונית אנטי-גידולית בכולנגיוקרצינומה תוך-כבדית באמצעות FOXM1-תכנות מחדש של מקרופאגים הקשורים לגידול המקוטבים לפנוטיפ M1. בסרטן קיבה, עיכוב של מתח חמצוני המושרה על ידי FOXM1, אוטופגיה ואפופטוזיס האטו משמעותית את התפשטות התאים, הגירה, פלישה ואנגיוגנזה. במודל xenograft תת עורי של סרטן הלבלב, טיפול של 17 מ"ג/ק"ג באנטיביוטיקה זו עיכב משמעותית את צמיחת הגידול.