Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|ייצור cGMP Cetrorelix אצטט|API של אנטגוניסט GnRH|מדע-פפטיד

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - אנטגוניסט GnRH לגירוי שחלתי מבוקר ברפרודוקציה מסייעת.Science-Peptide מספק Cetrorelix Acetate תואם cGMP עם תהליך בוגר, פרופיל טומאה ברור, תמיכה בהגשת סין-ארה"ב-האיחוד האירופי ואישור DMF ליצירת קשר.

Cetrorelix, כמו Ganirelix, הוא אנטגוניסט GnRH המשמש במחזורי IVF כדי למנוע ביוץ מוקדם של זקיק. לעתים קרובות משווים את השניים יחד - ל-Cetrorelix יש מחצית חיים- מעט ארוכה יותר, ניתן פעם ביום, ויש לו פעולה חלקה ללא "אפקט הצתה".

 

Cetrorelix הוא דקאפפטיד, ליניארי, ללא קשרי דיסולפיד. יש חומצת אמינו מיוחדת ברצף: D-Cit (סוג D- של ציטרולין). מבנה זה אינו מצוי בפפטידים טבעיים, ולכן הוא מסונתז באמצעות חומרי גלם מיוחדים. זה זמין כאבקה ליופיליזית, המומסת בממס ומוזרקת תת עורית לפני השימוש.

 

Science-Peptide עובד על ממשקי API של פפטיד כבר יותר מ-20 שנה, ואנחנו עובדים על cetrorelix כבר לא מעט שנים. הקושי של פפטיד זה טמון בהחדרת D-Cit והאיזומריזציה הדיפרנציאלית המביאה על ידי מספר חומצות אמינו מסוג D-. נכון לעכשיו, Cetrorelix acetate API יכול להיות מסופק ביציבות מגרם עד קילוגרמים, וה-FDA DMF הוגש, ותומך בסין, ארצות הברית ואירופה להכריז. בספקטרום הטומאה, ישנם פתרונות בקרה בוגרים לאיזומרים דיפרנציאליים, פפטידים חסרים וזיהומים מחומצנים.

בהשוואה ל-Ganirelix, ל-Cetrorelix אין שינוי-אצילציה של שרשרת, אבל מחליף את D-Lys (אדמנטן קרבוקסילאט) ומבנים אחרים ב-Ganirelix ב-D-Cit. לכן, הסינתזה שלו פשוטה יותר יחסית (פחות שני שלבים של שינוי שרשרת צד-), אבל דרישת הצימוד של D-Cit גבוהה.

יישומים קליניים עיקריים:

• גירוי שחלות מבוקר (COS): משמש במחזורי הפריה חוץ גופית כדי לדכא שיאים מוקדמים של LH ומניעת ביוץ זקיק מוקדם. בדרך כלל התחיל ביום 5 או 6 של מחזור הגירוי.
• בשילוב עם FSH: לאפקט מבוקר יותר של קידום הביוץ.
• צורת מינון: אבקה ליאופילית, מומסת בממס לפני השימוש.

מנקודת המבט של ה-API, פרופיל הטומאה של Cetrorelix מתמקד באיזומרים דיפרנציאליים (D-חומצת אמינו ל-L-חומצת אמינו), D-Cit הקשורים למוצרים-(למשל, פירוק של שרשרת צד- של ציטרולין), ופפטידים חסרים. צברנו ניסיון רב בתחומים אלו.

1. התהליך בוגר ו-D-Cit הוא המפתח
הקשיים בסינתזה של cetrorelix הם בעיקר: מספר חומצות אמינו מסוג D-(D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), ושרשרת הצדדית (קבוצת אוריאה) של D- מיוצבת על ידי חומצה חזקה. האסטרטגיה בה השתמשנו:

• סינתזה מוצקה-פאזה: אסטרטגיית Fmoc, צימוד חומצות אמינו מסוג D- לפרקי זמן ממושכים, צימוד כפול במידת הצורך.
• D-הגנה מפני צירים: הימנע מתנאי מחשוף חומצה חזקים בעת בחירת קבוצות הגנה צדדיות-על שרשרת כדי למנוע פירוק של קבוצת האוריאה. אנו משתמשים ב-Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH או קבוצת הגנה דומה, בעלת יציבות טובה במהלך מחשוף TFA.
• טיהור: בוצע HPLC רב-שלבי כדי להפריד בין האיזומרים הדיפרנציאליים, הפפטידים החסרים ומוצרי הפירוק של D-Cit.
• נתוני אימות תהליך: הטוהר התייצב על 99.0% ומעלה באצוות עוקבות, עם איזומריזם דיפרנציאלי<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. בקרת איכות, עם דגש על איזומריזם דיפרנציאלי ויציבות D-Cit
כל אצווה משוחררת לבדיקה על פי cGMP, המכסה את דרישות USP/EP, תוך שאנו מקדישים תשומת לב מיוחדת ל:

• טוהר: HPLC גדול או שווה ל-99.0%, אצווה בפועל 99.2%-99.5%.
• איזומריזם דיפרנציאלי: חומצות אמינו מסוג D- עשויות להיות גזעמיות. הפרדנו אותם על עמודה כיראלית קניינית עם שליטה של<0.10%.
• ד-זיהומים של פירוק ציטרולים: למשל דמינציה של שרשרת צד ציטרולין או מוצרי מחזור. נשלט ב<0.15%.
• פפטידים חסרים: אתרים חסרים נפוצים עם פקדים, סך פפטידים חסרים<0.5%.
• זיהומים מחמצנים: טירוזין, טריפטופן ברצף? Cetrorelix אין טריפטופן, אבל טירוזין עשוי להיות מחומצן, שליטה<0.10%.
• אנדוטוקסין:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• היציבות נעשית גם לטווח ארוך וגם מואצת, התומכת בתקופת בדיקה חוזרת של 24-36 חודשים. השיטות מאומתות.

3. מתועד במלואו ותיק DMF

• ניתן להשתמש במידע דיווח ישירות: דוח פיתוח תהליכים (כולל אסטרטגיית D-Cit הגנה), תוכנית ודוח אימות תהליכים, אימות שיטות אנליטיות, נתוני יציבות, פרופיל זיהומים (איזומרים דיפרנציאליים, מוצרי פירוק D-Cit וכו'), אישור מבני (NMR, MS, IR) ורשומות ייצור אצווה. שתף פעולה עם-ביקורות באתר.

DMF הוגש ל-FDA האמריקאי והוא מורשה לשימוש בסין, ארה"ב ואירופה.

4. שרשרת אספקה, מלאי חומרים מיוחדים

• Cetrorelix משתמש במספר חומצות אמינו מיוחדות: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, ויש רק ספקים בודדים של חומרים אלה, אז עשינו מלאי בטיחות מראש, ורכשנו משני מקורות.

• מתקן ייצור 10 דונם, תקני cGMP, תאימות ל-FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• מפעל סינתזה: סינתזת פאזה מוצקה אוטומטית, קיבולת 100 ק"ג
• סדנת טיהור: מספר סטים של HPLC הכנה
• סדנת ייבוש-הקפאה: 30 מ"ר +, מכונת ייבוש להקפאה-תעשייתית
• אזור נקי: דרגת ISO 7/8
• מעבדת QC: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, עמודות כיראליות
• מערכת איכות: בקרת שינויים, ניהול חריגות, CAPA, ביקורת ספקים, סקירת איכות שנתית. שיתף פעולה עם ה-FDA, EMA, NMPA ב-ביקורות אתרים.

מפעלי תרופות מקומיים, הערכת עקביות הזרקת אבקה ליופיליזית cetrorelix: חומרי הגלם ששימשו בעבר השתנו מאוד באיזומריה דיפרנציאלית. סיפקנו שלוש קבוצות אימות, והאיזומריזציה הדיפרנציאלית התייצבה על מתחת ל-0.07%. כמו כן, סיפקנו את תוצר הבקרה של D-Cit פירוק טומאה ואישור מבנה. הם עברו את ההערכה בהצלחה וכעת הם רוכשים באופן קבוע מדי חודש.

Cetrorelix היא תרופה נפוצה ברבייה מסייעת, בעלת מבנה מורכב, והיציבות של D-Cit היא המפתח. צברנו ניסיון רב במוצר מסוג זה, עם תהליך יציב, שליטה עדינה בזיהומים ומסמכים מלאים. אם אתם מפתחים תכשירים של Cetrorelix וזקוקים לממשקי API, אנא אל תהסס לפנות אלינו.