Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|ייצור cGMP Ganirelix אצטט|API של אנטגוניסט GnRH|מדע-פפטיד

Ganirelix API CAS 129311-55-3- אנטגוניסט GnRH לגירוי שחלתי מבוקר רבייה מסייעת.Science-Peptide מספקת Ganirelix Acetate בהתאם לתקן cGMP, עם תהליך בוגר, פרופילי טומאה ברורים, תמיכה בהצהרות של סין, ארה"ב ואירופה, ויכולים לאשר את DMF ליצור איתנו קשר.

Ganirelix נמצא בשימוש יותר ויותר בתחום הרבייה בסיוע. מטופלות העוברות IVF צריכות לשלוט בגירוי השחלתי כדי למנוע התרוקנות זקיקית מוקדמת. Ganirelix הוא "מתג הדיוק" - מהיר-פועל, ללא "אפקט התלקחות" - והוא באותה כיתה כמו cetrorelix, אנטגוניסט נוסף של GnRH. Cetrorelix, אנטגוניסט נוסף של GnRH.

 

הוא בנוי כדקפפטיד עם מספר חומצות אמינו לא טבעיות ברצף: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (ארגינין גבוה). שינויים אלה מקנים לו זיקה גבוהה לקולטן GnRH, מחצית חיים בינונית, וניתן להזריק אותו תת עורי פעם ביום. צורת המינון היא בדרך כלל עט הזרקה מלא מראש, אותו יכול המטופל לתת בבית.

 

Science-Peptide עובד על ממשקי API של פפטיד כבר יותר מ-20 שנה, ואנחנו עובדים על Ganirelix כבר לא מעט שנים. הקשיים בסינתזה של פפטיד זה טמונים בהחדרת חומצות אמינו מרובות מסוג D- ו-L-Har, כמו גם בהפרדה של זיהומים במהלך הטיהור. נכון לעכשיו, יש לנו אספקה ​​יציבה של Ganirelix Acetate API מגרם לקילוגרם, ה-FDA DMF הוגש, ואנו תומכים בסין, ארה"ב ואירופה להכריז. בספקטרום הטומאה, קיימות סכמות בקרה בוגרות לאיזומריזם דיפרנציאלי (מחלף D/L), פפטידים חסרים וזיהומים מחומצנים.

האם Ganirelix הוא דקאפפטיד מחזורי? למעשה, זהו דקפפטיד ליניארי ללא קשרי דיסולפיד, בעל מבנה מיוחד: הראשונות הן חומצות אמינו מסוג D-, ושתי שרשראות הצדדיות של ליזין באמצע נושאות קבוצות אצילציה שונות (אדמנטןקרבוניל ואיזוניקוטינויל).

יישומים קליניים עיקריים:

• גירוי שחלות מבוקר (COS): משמש במחזורי הפריה חוץ גופית כדי לדכא שיאים מוקדמים של LH ומניעת ביוץ זקיק מוקדם. התחל ביום 5 או 6 של מחזור הגירוי עד להפעלת הביוץ.
• שילוב עם FSH: במשטר הביוץ, Ganirelix נוגד GnRH אנדוגני, מה שמאפשר אפקט FSH מבוקר יותר.
• לא לטיפול-לטווח ארוך: מחצית חיים- קצרה, מתאים לשימוש קצר- בלבד.
• מנקודת המבט של ה-API, פרופיל הטומאה של Ganirelix הוא מיוחד למדי: בגלל מספר חומצות אמינו מסוג D-, איזומריזם דיפרנציאלי (למשל, סוג D- משתנה בחזרה לסוג L-) הוא הטומאה העיקרית; בנוסף, שני אתרי האצילציה הצדדיים-של השרשרת, אם האצילציה לא מלאה או אצילה שגויה, תיווצר סדרה של זיהומים קשורים. השקענו מאמצים רבים בתחומים אלה.

1. התהליך בוגר, עם D-חומצות אמינו ודיאצילציה בליבה
הקשיים בסינתזה של Ganirelix נעוצים בעובדה שמספר חומצות אמינו מסוג D- אינן מקושרות ביעילות כמו סוגי L-, ושתי שרשראות הצד של ליזין צריכות להיות מחוברות לקבוצות אצילציה שונות (חומצה אדמנטן-קרבוקסילית וחומצה איזוניקוטית), בהתאמה. השתמשנו באסטרטגיה הבאה:

• סינתזה מוצקה-פאזה: אסטרטגיית Fmoc, צימוד חומצות אמינו מסוג D- לפרקי זמן ממושכים, צימוד כפול במידת הצורך.
• הגנה אורתוגונלית: שני הליזינים הוסרו עם קבוצות הגנה שונות (למשל, Mtt ו-Dde), ושתי קבוצות האציל חוברו ברצף לאחר הסרת ההגנה כדי למנוע תגובה צולבת.
• טיהור: HPLC הכנה רב-שלבי בוצע להפרדה נקייה בין איזומרים דיפרנציאליים, פפטידים חסרים ומוצרים מונו-אציל (רק קבוצת אציל אחת צורפה).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99.5%, והאיזומריזציה הדיפרנציאלית הייתה<0.10% in several successive batches.

2. בקרת איכות, בדגש על איזומרים דיפרנציאליים וזיהומים מונואצילטים
כל אצווה משוחררת לבדיקה על פי cGMP, המכסה את דרישות USP/EP, תוך שאנו מקדישים תשומת לב מיוחדת ל:

• טוהר: HPLC גדול או שווה ל-99.0%, אצווה בפועל 99.2%-99.5%.
• איזומריזם דיפרנציאלי: חומצות אמינו מסוג -D עשויות להפוך לסוג -L. הפרדנו אותם על עמודה כיראלית קניינית עם שליטה של<0.10%.
• זיהומים מונואציל: תוצרי ביניים עם רק אדמנטן קרבוניל או רק איזוניקוטינואיל מחובר. נשלט ל<0.15%.
• פפטידים חסרים: אתרים חסרים נפוצים עם פקדים, סך פפטידים חסרים<0.5%.
• זיהומים מחמצנים: טירוזין, טריפטופן ברצף? אין טריפטופן בגנירליקס, אבל טירוזין עשוי להיות מחומצן, שליטה<0.10%.
• אנדוטוקסין:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• היציבות נעשית גם לטווח ארוך וגם מואצת, התומכת בתקופת בדיקה חוזרת של 24-36 חודשים. השיטות מאומתות.

3. מתועד במלואו ותיק DMF

• ניתן להשתמש במידע דיווח באופן ישיר: דוח פיתוח תהליכים (כולל פרמטרים מרכזיים של שלב הדיאצילציה), תוכנית ודוח אימות תהליכים, אימות שיטה אנליטית, נתוני יציבות, פרופיל זיהומים (איזומרים דיפרנציאליים, זיהומים מונו-אציליים וכו'), אישור מבני (NMR, MS, IR) ורשומות ייצור אצווה. שתף פעולה עם-ביקורות באתר.

DMF הוגש ל-FDA האמריקאי וניתן לאשר אותו לשימוש בסין, ארה"ב ואירופה.

4. שרשרת אספקה, מלאי חומרים מיוחדים

• Ganirelix משתמש במספר חומצות אמינו מיוחדות: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, וכן שני ריאגנטים לאצילציה. ישנם ספקים מועטים של חומרים אלו, ולכן הכנו מראש מלאי בטיחות ורכשנו אותם משני מקורות.

• מתקן ייצור 10 דונם, תקני cGMP, תאימות ל-FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• מפעל סינתזה: סינתזת פאזה מוצקה אוטומטית, קיבולת 100 ק"ג
• סדנת טיהור: מספר סטים של HPLC הכנה
• סדנת ייבוש-הקפאה: 30 מ"ר +, מכונת ייבוש להקפאה-תעשייתית
• אזור נקי: דרגת ISO 7/8
• מעבדת QC: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, עמודות כיראליות
• מערכת איכות: בקרת שינויים, ניהול חריגות, CAPA, ביקורת ספקים, סקירת איכות שנתית. שיתף פעולה עם ה-FDA, EMA, NMPA ב-ביקורות אתרים.

חברת התרופות המקומית, הערכת עקביות הזרקת Ganirelix: לחומרי הגלם שהיו בשימוש בעבר היו תנודות גדולות באיזומריזציה דיפרנציאלית. סיפקנו שלוש קבוצות אימות, והאיזומריזציה הדיפרנציאלית התייצבה על פחות מ-0.06%, וסיפקנו גם את הבקרה ואישור המבנה. הם עברו את ההערכה בהצלחה, וכעת הם רוכשים באופן קבוע מדי חודש.

חברת תרופות גנרית אירופאית: זקוקה ל-Ganirelix API להגשת ANDA. אישרנו את DMF ושיתפנו פעולה עם ביקורת EMA. המבקר התמקד בבקרה של זיהומים מונואצילטים - הצגנו אסטרטגיית הגנה אורתוגונלית ונתוני אימות הסרת טיהור. הביקורת עברה וה-API סופק באופן בלעדי על ידינו.

חברת תרופות אמריקאית: מפתחת עט הזרקה ממולא מראש של Ganirelix, זקוק לטוהר גבוה, API נמוך של אנדוטוקסין. סיפקנו ארבע אצוות ברצף עם טוהר של 99.3%-99.5% ואנדוטוקסין<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix היא תרופה מרכזית ברבייה בסיוע, עם מבנה מורכב ודרישות גבוהות לשליטה בטומאה. צברנו ניסיון רב שנים במין זה, תהליך יציב ותיעוד מלא. אם אתם מפתחים תכשירים של Ganirelix וצריכים ממשקי API, אתם מוזמנים ליצור איתנו קשר.